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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
【活力中国】传统庙会有序恢复 兔年春节“年味儿”浓******
中新网1月24日电(中新财经 葛成) “三十晚上熬一宿，大年初一扭一扭！”一首童谣勾起了人们的春节记忆。作为“乙类乙管”后迎来的第一个春节，各地庙会、游园活动有序恢复。糖葫芦、小风车、吹糖人……传统庙会也让兔年春节的“年味儿”更浓。
1月22日大年初一，石景山游乐园热闹非凡。中新财经 葛成 摄兔年春节，庙会火了
兔年春节去哪玩？逛庙会成为不少人的首选。
1月22日，农历正月初一，北京石景山游乐园里已经热闹非凡，迎春庙会吸引了大量游客到来。
庙会上的小吃摊前人头攒动，游客为品尝庙会上的“年味儿”排起了长队。这里既有茶汤、灌肠、爆肚儿、羊肉串这样的传统小吃，也有薯条、热狗这样的“洋美食”，渴了还能喝上一口热气腾腾的梨汤或奶茶。即便是寒冷的天气，也难挡大家的热情。
“盼好久了！几年没来参加庙会活动了，今年特地带孩子来体验一回。”
游客于女士告诉中新财经，此前一直没机会带孩子体验传统庙会，今年家附近就有庙会，所以选择大年初一就带6岁的女儿来体验传统“年味儿”，让孩子也感受一下自己儿时的快乐。
庙会上，“兔”元素处处可见。中新财经 葛成 摄今年的庙会上，“兔”元素无疑是最受欢迎的，在饰品、花灯、雕塑上处处可见，包括于女士在内的不少游客都会随手给孩子挑上一两件。
“虽然庙会早上9点开门，但不少游客8点开始就在西南门外排队了。”一名游乐园外侧道路的交通协管员告诉中新财经。
不过，现场虽然人流量很大，但是游客们都自觉地佩戴好了口罩，并尽量保持好社交距离。
“我们还是比较注意防护的，除了口罩，还自备了一些消毒用品，毕竟家里有老人孩子，出来玩儿也要注意安全。”于女士说。
庙会上的小吃摊前人头攒动。 中新财经 葛成 摄各地游园活动火爆
据北京日报报道，兔年新春，北京市88项传统庙会和游园活动有序恢复，其中，10个传统形式庙会和2个“云庙会”线上线下同欢乐，76项游园活动在全市主要公园和重点景区迎接游客。
来自北京市园林绿化局的数据显示，仅1月21日当天，北京全市公园共接待游客30.2万人次，其中颐和园、天坛公园和陶然亭公园接待游客超万人次。
北京以外，全国各地的庙会、灯会、游园活动等也是丰富多彩，带来浓浓“年味儿”。
广东广州正佳广场举办“正佳大唐千灯会”活动。 中新社记者 陈楚红 摄例如，今年广州最具代表性的传统花市“越秀西湖花市”与“广府庙会”恢复线下举办。
在陕西西安、湖北襄阳、河南开封等地，各色春节灯会、庙会等活动也吸引了大量游客。
据文化和旅游部产业发展司司长缪沐阳此前介绍，在春节期间促进旅游消费方面，文旅部开展工作，围绕家乡风物营造团圆年味，指导各地依托非遗代表性项目，利用文化产业园区、旅游景区、公园、广场、步行街、商业综合体等空间开展非遗展示展演及文化年货节、庙会、灯会等民俗活动，打造一批富有浓浓年味的消费场景。
庙会年货摊上，各类商品琳琅满目。中新财经 葛成 摄消费迎“开门红”
“今年过年的生意不错，风车、兔花灯等手工制品销售行情火爆。”石景山游乐园内，一家卖年货的摊主告诉中新财经，大年初一的客流量比自己预期的要好。
庙会的红火也成为民众出行、消费的热情攀升的一个缩影。
作为“乙类乙管”后的首个春节，节前，实体零售、餐饮堂食、跨区旅游等各类线下消费恢复势头就已明显。据商务大数据监测，1月上旬，重点零售企业食品、饮料、服装销售额环比均增长20%以上。
随着居民出游需求逐步释放，消费需求也有望进一步提升。与此同时，丰富多彩的促销费活动也在陆续开展。
上海豫园灯会。 中新社记者 殷立勤 摄商务部副部长盛秋平此前表示，商务部围绕“改善消费条件，创新消费场景，营造消费氛围，提振消费信心”及早谋划，把全年定位为“消费提振年”，确定了“全年乐享 全民盛惠”主题，会同相关部门、地方和行业协会安排近300场活动，做到“季季有主题、月月有展会、周周有场景”。
中新财经注意到，包括广州、郑州、沈阳、天津在内的多地通过发放消费券、消费补贴等形式，进一步激活消费市场，提振民众消费信心。
一系列举措的效果也在逐渐显现。来自天津市商务局的数据显示，春节假期首日，天津市商务局监测的224家商贸流通企业实现销售额4.2亿元，同比增长13.5%，较2019年增长2%，客流量超15.7万人次，同比增长19.5%；浙江省商务厅的数据显示，除夕当日，全省银联消费总金额达109.57亿元，同比增长17.16%。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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